Колонизацията на тези далечни земи е постигната благодарение на непоклатимата воля и неуморната работа на група йезуитски мисионери, които, знаейки, че завоевателите не са успели да покорят аборигените, решават да им донесат Евангелието, като по този начин постигат с думата какво което не беше постигнато с оръжие.
По този начин в края на 17-ти век, под възторжената инициатива на йезуита Еусебио Кино, който получи разрешение от испанските власти да започне експедицията на адмирал Исидро Атондо и Антилон, мисионерите пристигнаха на онова, което тогава се смяташе за остров, да евангелизира своите неопитомени жители. За да даде разрешение, короната постави условие завоеванието да се извърши от името на испанския крал и мисионерите сами да получат ресурсите за изпълнение на начинанието.
Първата мисия, Санта Мария де Лорето, е основана през 1697 г. от отец Хосе Мария Салватиера, който е бил в Тарахумара и когото отец Кино предлага да извърши великата работа. Санта Мария де Лорето е била повече от сто години политическата, икономическата и религиозната столица на Калифорния.
През следващите три четвърти от века мисионерите основават верига от осемнадесет превъзходни крепости, свързани с така наречения „кралски път“, който самите те са построили, свързвайки района Лос Кабос, в южната част на полуострова, до сегашната граница с нашата съсед на север; Това беше възможно, защото сред мисионерите имаше свещеници със знания за строителството и хидротехниката.
Някои от тези страховити конструкции оцеляват в перфектно състояние, като този на Сан Игнасио, един от най-красивите и най-добре запазени, построен от отец Хуан Баутиста Луяндо през 1728 г .; този на Сан Франциско Хавиер, основан през 1699 г., който се състои от скромен кирпичен параклис и свещеническа къща, построена от Фрай Франсиско Мария Пиколо; сегашната сграда е построена през 1774 г. от отец Мигел Барко и поради красивата си архитектура е считана за „бижуто на мисиите на Долна Калифорния Сур“; тази на Санта Росалия де Мулеге, създадена през 1705 г. от отец Хуан Мария Басалдуа, на 117 километра северно от Лорето, беше една от най-добре разположените, тъй като беше построена в оазис край морето.
Мисиите съчетаваха красотата на архитектурата и богатството на декорацията с практическа среда, която позволяваше около тях да се установят постоянни селища. Мисионерите не само евангелизирали аборигените, но ги научили да направят пустинята плодоносна с финикови палми; те въведоха животновъдството и отглеждането на царевица, пшеница и захарна тръстика; Те успяха да накарат земята да произвежда овощни дървета като авокадо и смокини и за да се съобразят с религиозните ритуали, изискващи вино и масло, получиха разрешение да обработват лозата и маслиновото дърво, което беше забранено в останалата част от Новата Испания и благодарение на това днес в региона се произвеждат отлични вина и зехтин. И ако всичко това не беше достатъчно, те представиха и първите розови храсти, процъфтяващи по тези земи и които днес украсяват парковете и градините на целия полуостров.
