Завладяването на Оаксака е относително мирно, тъй като господарите на Сапотек и Микстек са смятали, че ще намерят в европейците съюзниците, от които се нуждаят, за да победят ацтеките.
От друга страна, други групи като сапотеките от Сиера, Чонталите и особено миксовете оказаха съпротива и организираха поредица от бунтове. След триумфа си и все още през 16-ти век, испанците лишават местните жители от техните земи, узаконявайки това действие чрез encomiendas, мерцедеси и дивизии, предоставени от краля, като по този начин очертават, от началото на испанското завоевание, дисбаланса и неравенство, което би надделяло между испанското и коренното общество.
Злоупотребите от колонизаторите били толкова изобилни, че голяма част от работата, извършена от двамата Аудиенсии и вицекрал Антонио де Мендоса, била насочена към ограничаване на силата на маркиза Вале де Оаксака, Ернан Кортес и тази на ендомендеросите. По този начин те предложиха да се укрепи кралската власт и затова бяха обнародвани Новите закони (1542 г.) и беше създадена сложна администрация. Задачата на евангелизацията в района на Mixtec и Zapotec е дело на доминиканския орден, който построява, в основата на местни произведения, разкошни църкви и манастири в местата, където са концентрирани големите населени места, като например град Антекера, Янхуитиан и Куилапан. .
Духовното завоевание беше по-радикално и насилствено от военното завоевание. За да поддържат контрола върху населението, завоевателите поддържат, с модификации, някои местни структури по такъв начин, че някои от вождовете на долината Оаксака и Миктека Алта успяват да запазят древните привилегии и имоти; Вместо това, за да обърнат народите на Америка към християнството, мисионерите се стремят да унищожат всяка следа от религията на предиспанския свят.
Въпреки демографския спад на местното население, причинен от епидемии и малтретиране, 16-ти век е икономически растеж поради въвеждането на нови техники, култури и видове. В Mixteca например са получени добри печалби от експлоатацията на копринени буби, говеда и пшеница. Развитието на градския пазар и мини допринесе за този растеж.
Този просперитет обаче е прекъснат от проблемите, с които се сблъсква добивът от 1590 г. Търговията между Севиля и Америка намалява и спадът на населението води до намаляване на потреблението на градовете и работната сила е намалена до минималния си израз.
През седемнадесети век икономическата депресия е, когато те определят колониалните структури, схемата на господство е консолидирана и са установени механизмите на зависима икономика. Прилагането на монопол и централизирана търговска схема възпрепятства регионалното икономическо развитие, карайки райони, богати като долината Оаксака, да ориентират икономиката си към самодостатъчност, въпреки важността на производството и търговията с какао, индиго и кошинел. .
Още през втората половина на седемнадесети век икономиката на Нова Испания започва да се подобрява: добивната промишленост се възстановява, търговията с Централна Америка и Перу отново е разрешена и коренното население започва да се възстановява. По това време испанците, живеещи в Mixteca и в долината на Оаксака, се посвещават на развъждане на говеда в големи пропорции и фермите успешно комбинират производството на пшеница и царевица с отглеждане на добитък. Колониалната икономика е била преструктурирана между 1660 и 1692 г., поставяйки основите на Просвещението.
Нова Испания расте и процъфтява в ерата на Просвещението. Територията се удвоява, населението се утроява и стойността на икономическото производство е шестократна. Най-добрият пример за този напредък се наблюдава в минното дело, централна икономическа ос, която, макар и все още робувайки, премина от 3 300 000 песо през 1670 г. до 27 000 000 през 1804 г.
Разкошът на Нова Испания се проявява в интензивната строителна дейност и прелива във великолепието на барока, именно тогава в Антекера те построяват, наред с други неща, параклиса на Розария на църквата Санто Доминго, църквата на Соледад, Сан Агустин и Консоласион.
18 век е векът на модернизиране на политическите и икономическите реформи, предприети от кралете на Бурбоните.
До 1800 г. Мексико се превърна в страна с изключително богатство, но също така и с крайна бедност, по-голямата част от населението беше привързано към хасиендите и комуните, малтретирани бяха на работните места, поробени в мините и мелниците, без свобода, без пари. и без никакъв шанс да се подобри.
Полуостровните испанци монополизираха политическата и икономическата власт; Такива условия на социално, икономическо и политическо неравенство натрупват напрежение и недоволство. От друга страна, въздействието на събития като Френската революция, независимостта на Съединените щати и английската индустриална революция разтърсва американската съвест и идеята за независимостта на Нова Испания започва да се развива у креолите.
